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科學視點

研究發現調控多能性細胞-體細胞轉變新機制

  多能性狀態的退出或多能性細胞-體細胞轉變,是哺乳動物胚胎發育過程的重要事件,也是細胞命運決定研究的熱點。研究表明,該過程被高度調控,而非一個被動的事件,其分子機制存在未知。

  近日,中國科學院廣州生物醫藥與健康研究院研究員劉晶課題組和西湖大學研究員裴端卿課題組合作,基于cJUN誘導小鼠胚胎干細胞多能性細胞-體細胞轉變細胞模型,發現了染色質重塑復合物BAFs(Brg/Brahma-associated factors)的亞基SS18通過本身相分離性質顯著調控這一過程。7月2日,相關研究成果以SS18 regulates pluripotent-somatic transition through phase separation為題,在線發表在《自然-通訊》上。

  科研團隊早期發現原癌基因cJUN可快速誘導多能性狀態的退出(Jing Liu et al, Nature Cell Biology, 2015),基于此,構建出可誘導多能性細胞-體細胞轉變細胞模型。研究基于CRISPR/Cas9的全基因組基因敲除的遺傳學篩選技術確認了一系列候選基因,發現SS18基因的失活在轉錄組、克隆形成能力及干細胞克隆形態等方面顯著延遲多能性體細胞轉變進程。同時,SS18的功能也可在其他多種多能性退出體系中得到驗證。

  研究進一步發現,SS18蛋白在體內可以發生液液相分離(Liquid-liquid Phase Separation, LLPS),表現在:SS18蛋白可在細胞核內通過分子間弱相互作用形成微米級凝聚體;凝聚體內部以及凝聚體內和凝聚體外物質可進行交換;凝聚體可發生融合和分裂行為,且融合分裂時間與凝聚體大小成正比。SS18的液液相分離能力依賴于位于其羧基端的內在無序區(Intrinsically Disordered Region, IDR),高度富集的酪氨酸發揮核心作用,酪氨酸的突變導致SS18蛋白無法形成凝聚體,并使SS18失去調控多能性退出的能力。SS18的IDR可被來自于其他蛋白的富含酪氨酸IDR(如FUS和TAF15)及多聚酪氨酸多肽替代,而非酪氨酸富集的IDR(如BRD4及MED1)則不能進行功能替代。

  針對SS18的相分離行為是如何調控多能性退出的具體機制,科研人員展開機制研究。已有研究表明,SS18蛋白是染色質重塑復合物BAFs的穩定亞基。在胚胎干細胞中,BAFs主要分為三種亞型,即經典BAF(canonical BAF,cBAF)、非經典BAF(non canonical BAF,ncBAF)及PBAF(Polybromo-associated BAF)。它們含有一些共有成分如SMARCD1及BCL7A/B/C等,也分別含有其特異性亞基。研究表明,SS18形成的蛋白凝聚體可以富集cBAF特異性亞基而排斥PBAF特異性亞基,起到促進或抑制相應BAF亞型裝配的功能,而不同亞型的BAFs在多能性體細胞轉變中的作用卻不同。因此,SS18蛋白的缺失會打破BAFs各亞型之間裝配的平衡,并影響多能性細胞-體細胞轉變進程。

  該研究揭示了相分離在染色質重塑復合物裝配過程中的重要作用,豐富了關于細胞命運轉變在不同層級上進行調控的認識,對于深入研究BAFs復合物在發育、細胞命運轉變以及腫瘤發生發展中的作用都具有借鑒意義。研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃,中科院戰略性先導科技專項、中科院前沿科學重點研究計劃、廣東省科技計劃項目、生物島實驗室前沿探索項目等的支持。

  論文鏈接

多能干細胞-體細胞命運轉變新機制


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